实验难！选择正确的动物模型很重要

Original 2017-02-22 赵永亮 邦耀实验室

导读

俗话说的好，没有富贵命，千万别得那富贵病！之所以富贵，在于它已悄然成为美国最昂贵的疾病，2013年相关诊断治疗费已超出1000亿美元。加上患者比例逐年上升，在上海平均12个人中就有一名患者。因此，此病的临床研究就显得尤为重要。它就是“老年病”和“富贵病”双称号的糖尿病。这就是我们本季的专题：常见代谢性疾病及其动物模型介绍，手把手教你如何选择正确的动物模型。本期小编便邀请了多年来研究糖尿病的师兄为大家作详细介绍。

糖尿病定义

糖尿病（Diabetes）是一种以高血糖（血糖浓度升高）为特征的慢性代谢性疾病，产生原因：

①胰脏胰岛素分泌不足（绝对缺乏胰岛素）；

②无法有效利用产生的胰岛素（相对缺乏胰岛素或者胰岛素抵抗）；

③两者兼有。

糖尿病危害

糖尿病患者长期高血糖引发糖尿病相关的并发症（Diabetes Complications）是引起病人死亡的直接因素，：如中风、心脏病、青光眼、肾衰竭及截肢等。如图1：

图1.糖尿病主要并发症示意图

糖尿病分型（3种）根据产生机制分类：

1型糖尿病（Type 1 diabetes）

特征：不能产生胰岛素或胰岛素分泌不足，又称为胰岛素依赖型或儿童期发病型糖尿病。

2型糖尿病（Type 2 diabetes）

特征：身体胰岛素水平正常或偏高，但机体不能有效利用产生的胰岛素，以至于无法控制血糖，又名非胰岛素依赖型或成人期发病型糖尿病。肥胖和缺乏锻炼是导致此病的重要原因，因此患病人数最多，约占糖尿病总人数的90%。

妊娠期糖尿病

特征：最初在妊娠期间发现的高血糖。

图2.各型糖尿病特征及其所占比例

糖尿病动物模型的重要性

WHO 2016年最新数据，2014年糖尿病人数已达4.22亿人，是1980年患病人数的4倍，11个成人中就有一个是糖尿病患者。加上价格昂贵，糖尿病的研究已迫在眉睫。动物模型成为了解疾病发展和药物临床前测试的重要工具。由于糖尿病属于内分泌疾病，发病相当复杂，因此选择合适的动物模型，显得至关重要。

常用糖尿病动物模型

糖尿病的动物模型主要包括：

①药物诱导；

②饮食诱导的手术（胰腺切除术）；

③基因修饰等动物模型。

下面笔者很据分类为大家介绍常见到的糖尿病动物模型：

一

1型糖尿病的动物模型

化学诱导型：主要指链脲霉素（streptozotocin，STZ）或四氧嘧啶诱导；

自发性自身免疫模型：最常用的1型糖尿病的自身免疫模型是非肥胖糖尿病（non-obesediabetic，NOD）小鼠和Biobreeding（BB）大鼠，自身免疫模型NOD小鼠仍然是大多数研究者的选择；

遗传诱导的模型：如AKITA小鼠；

病毒诱导的模型：主要包括coxsackieB 病毒、encephalomyocarditis病毒和Kilham大鼠病毒；

非啮齿动物模型：在大动物模型（猪、狗等）中最常见的方法：通过胰腺切除术或大型动物中β细胞的化学消融。

二

2型糖尿病的动物模型

肥胖型2型糖尿病

肥胖的单基因模型，包括缺乏瘦素leptin 的Lep ^ob/ob小鼠和缺乏瘦素受体的Lepr ^db/db小鼠和Zucker大鼠；
肥胖的多基因模型，KK小鼠，OLETF大鼠，新西兰肥胖（NZO）小鼠，TallyHo/ Jng小鼠，NoncNZO10/LtJ小鼠；
高脂肪喂养，即各种高脂饮食（High Fat Diet）诱导模型；
其他饮食诱导的2型糖尿病啮齿动物模型，这些包括沙漠沙鼠（Desert gerbil）和尼罗河草鼠（Nile grass rat）。

非肥胖2型糖尿病

不是所有的2型糖尿病患者都是肥胖的，因此，研究2型糖尿病的瘦动物模型也非常重要。如Goto-Kakizaki大鼠，hIAPP小鼠。

2型糖尿病的非啮齿动物模型,如猫，猪等。

如何选择正确的动物模型？

1. 首先取决于研究的目的：常见目的包括药理测试，遗传学的研究和理解疾病机制等，例如，1型糖尿病大多数模型主要侧重于是否具有自身免疫性；而肥胖性2型糖尿病大多数主要侧重于糖尿病合并肥胖症以及代谢综合症等模型；如果重点研究糖尿病并发症，如糖尿病肾病，最好不要选择具有糖尿病肾病抗性的动物模型。

2. 动物品系和物种差异：不同物种可能对糖尿病药物敏感性和治疗效果不同。另外，动物性别差异（雌雄性的生理期、性激素），如雄性去势后会抗糖尿病，而对另外一些模型是无效的或者增加糖尿病的发病率。

3. 多个模型验证：理想情况下，为验证一个推断或者测试某种药物，一般选择不同物种或者动物品系的不同糖尿病模型，以确保在人类的糖尿病患者中可靠性和高重复性。

本期为大家介绍了常见的糖尿病动物模型的分类，看过后大家对糖尿病及模型的基本知识便掌握了，接下来我们会详细介绍经典的糖尿病模型的构建方法，应用范围及优缺点等，跟着邦耀一起学，定不虚此行哦！

参考文献

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